• увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости;
• уменьшает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластов и снижения их резорбтивной активности.

Двойной механизм действия приводит к ребалансировке обменных процессов в костной ткани в пользу остеогенеза.
В экспериментальных исследованиях доказано, что стронция ранелат увеличивает трабекулярную костную массу, количество трабекул и их толщину. Это способствовало повышению прочности кости.
Клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали, что стронций в костной ткани в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита и только в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита во вновь сформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристик кристаллов кости.
При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости, которые были получены до 60 мес включительно после начала терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, не отмечено никакого неблагоприятного влияния на качество костной ткани или ее минерализацию.
В клинических исследованиях, в которых доказана эффективность терапии препаратом Бивалос в отношении снижения риска возникновения переломов костей, средняя величина минеральной плотности кости (МПК) при лечении препаратом Бивалос повышается по сравнению с исходным уровнем приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год — в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) увеличения в среднем на 13–15% и 5–6% соответственно.
При применении препарата Бивалос по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и на протяжении 3 лет терапии, отмечается повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической ЩФ и С-терминального пропептида проколлагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (плазменного С-телопептида и перекрестно связанного N-телопептида в моче). Кроме того, отмечали незначительное снижение концентрации кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в плазме крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ без каких-либо клинических последствий.
Остеоартроз
Механизм действия. In vitro стронция ранелат:

• стимулирует формирование хрящевого матрикса в здоровом и поврежденном остеоартрозом суставе человека без стимуляции резорбции хряща;
• снижает активность резорбции костной ткани в субхондральной кости человека.

In vivo. Фармакологические исследования показали, что стронция ранелат снижает развитие макроскопических повреждений мыщелков бедра и верхней суставной поверхности большеберцовой кости, а также выраженность синовиита и склероза субхондральной кости. Это приводит к положительному влиянию стронция ранелата как на суставной хрящ, так и на субхондральную кость.
В ходе исследования III фазы уровень биохимических маркеров разрушения хряща (CTX II в моче) достоверно снижался при применении стронция ранелата по сравнению с таковым при применении плацебо.
Фармакокинетика. Стронция ранелат состоит из 2 атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения обеспечивает лучшие характеристики молекулярной массы, фармакокинетики и переносимости лекарственного средства. В связи с высокой полярностью соединения отмечают низкую степень всасывания, распределения в тканях и связывания ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не кумулирует в организме, отсутствуют также данные, свидетельствующие о ее метаболических превращениях в организмах животных и человека. После всасывания ранеловая кислота быстро выводится с мочой в неизмененном виде.
Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (в диапазоне 19–27%). С_max в плазме крови достигается через 3–5 ч после однократного приема в дозе 2 г. Равновесная концентрация достигается через 2 нед после начала лечения. Одновременный прием стронция ранелата с пищей или солями кальция снижает биодоступность стронция приблизительно на 60–70% по сравнению с приемом препарата через 3 ч после еды. В связи с относительно медленным всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция.
Распределение в тканях. Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг массы тела. Связывание стронция с белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет высокое сродство к костной ткани. При определении концентрации стронция в биоптатах гребня подвздошной кости пациентов, которых лечили стронция ранелатом в дозе 2 г/сут до 60 мес включительно, установлено, что величина концентрации стронция в костной ткани может достигать плато через 3 года после начала лечения. Данные о кинетике выведения стронция из костной ткани после окончания терапии отсутствуют.
Биотрансформация. Как двухвалентный катион стронций не метаболизируется в организме. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.
Выведение. Выведение стронция зависит от дозы и времени. Эффективный Т_½ стронция составляет около 60 ч. Стронций элиминируется из организма с мочой и калом. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл/мин (коэффициент вариации составляет 22%), а выделение почками — около 7 мл/мин (коэффициент вариации — 28%).
Фармакокинетика в особых клинических ситуациях
Лица пожилого возраста. Популяционные данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–70 мл/мин) клиренс стронция снижается по мере снижения клиренса креатинина (приблизительно на 30% при снижении клиренса креатинина в диапазоне 30–70 мл/мин), что обусловливает повышение уровня стронция в плазме крови. В исследованиях III фазы установлено, что у 85% пациентов на момент включения в исследование клиренс креатинина составлял 30–70 мл/мин, а у 6% — ниже 30 мл/мин, средняя величина клиренса креатинина составила около 50 мл/мин. Поэтому у пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
Отсутствуют данные относительно фармакокинетики у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени. Данные относительно фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют, однако с учетом фармакокинетических свойств стронция можно не ожидать какого-либо характерного эффекта.
Клиническая эффективность
Лечение постменопаузального остеопороза
Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: SOTI и TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом «остеопороз» (с низкой МПК поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS включили 5091 женщину в период постменопаузы с установленным диагнозом «остеопороз» (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата в дозе 2 г/сут или плацебо, пациенты на протяжении всего периода исследований принимали добавки, содержащие кальций и витамин D.
Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на протяжении 3 лет на 41% (исследование SOTI, табл. 1). Эффект был статистически достоверным, начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической симптоматики (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение Бивалоса по сравнению с плацебо также сопровождалось уменьшением количества случаев снижения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата по сравнению с плацебо.
Эффективность препарата относительно снижения риска развития новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациентов с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.
Таблица 1
Количество пациентов с переломами позвонков и снижением относительного риска их развития

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5%, а при приеме стронция ранелата — 19,1%).
Среди пациентов без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (n=176), у которых перед лечением показатели МПК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при приеме стронция ранелата составила 3,6%, а при приеме плацебо — 12,0%).
После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили в подгруппе пациентов в возрасте старше 74 лет с высоким риском переломов — Т-критерий МПК шейки бедра ≤–3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал –2,4 SD по NHANES III). В этой группе (n=1977, то есть 40% пациентов, которые принимали участие в исследовании TROPOS) Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36% по сравнению с плацебо (табл. 2).
Таблица 2
Доля пациентов с переломами бедренной кости и снижением относительного риска среди пациентов с МПК ≤–2,4 SD (NHANES III) в возрасте ≥74 лет

Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность стронция ранелата при лечении мужчин с остеопорозом была доказана по результатам оценки основного критерия эффективности после одного года применения Бивалоса в двухлетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 243 пациентов с высоким риском переломов (162 пациентам назначался стронция ранелат; средний возраст составил 72,7 лет; среднее значение МПК поясничного отдела позвоночника при Т-критерии — 2,6; 28% пациентов преимущественно с переломами позвонков).
Все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали ежедневно добавки, содержащие кальций (1000 мг) и витамин D (800 ЕД).
Статистически значимое повышение МПК в группе пациентов, получавших Бивалос, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, отмечалось с 6-го месяца лечения.
После 12 мес лечения отмечалось статистически значимое повышение среднего значения МПК поясничного отдела позвоночника (основного показателя эффективности (5,32%; p<0,001). Похожие результаты были получены в основном исследовании III фазы по предотвращению переломов у женщин в период постменопаузы.
После 12 мес лечения отмечалось статистически значимое повышение МПК шейки бедра и МПК бедренной кости (p<0,001).
Лечение остеоартроза
SEKOIA — широкомасштабное многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, направленное на определение преимуществ применения стронция ранелата (в дозе 1 и 2 г/сут) по сравнению с плацебо для предупреждения прогрессирования разрушения суставного хряща в течение 3 лет у мужчин и женщин с остеоартрозом коленного сустава. Всего в исследовании участвовали 1683 пациента, взрослые мужчины и женщины (средний возраст участников составил 63 года, 70% женщин, МПК — 29,9 кг/м²) с симптоматическим первичным остеоартрозом коленного сустава в соответствии с клиническими и рентгенологическими критериями Американского колледжа ревматологов. Средняя продолжительность наблюдения составила 29,8 мес.
Исследование показало достоверное снижение среднего показателя сужения ширины суставного пространства (СШСП) после 3 лет лечения в группе пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут по сравнению с показателем в группе плацебо (0,10 мм; [0,02; 0, 19]; p=0,018). В относительном выражении показатель СШСП был на 26% ниже при применении стронция ранелата в дозе 2 г/сут, чем при применении плацебо.
У пациентов, принимавших стронция ранелат в течение 3 лет, по данным рентгенографии отмечалось уменьшение потери суставного хряща примерно через год терапии. Эффект был достоверным с первого года лечения.
Доля пациентов с соответствующими клиническими проявлениями прогрессирования разрушения хряща (СШСП ≥0,5 мм) в группе больных, принимавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут, достоверно уменьшилась на 23% (p=0,012) по сравнению с таковой в группе плацебо.
Относительный риск рентгенологической и клинической прогрессии, которая характеризовалась проявлениями прогрессирования разрушения хряща (СШСП ≥0,5 мм) и недостаточным снижением уровня боли в коленном суставе (≤20% по субшкале боли анкеты WOMAC), достоверно снизился на 44% (p=0,008) в группе пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут.
Улучшение показателя СШСП при применении стронция ранелата сопровождалось улучшением клинических симптомов течения остеоартроза. Отмечалась тенденция к улучшению общей оценки по шкале WOMAC в группе пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут, по сравнению с группой плацебо (p=0,071). При проведении пост-хок анализа установлено достоверное улучшение показателей субшкалы боли анкеты WOMAC, в группе пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут (p=0,028) (табл. 3).
Таблица 3

У пациентов с остеоартрозом коленного сустава и диагностированным сопутствующим остеоартрозом тазобедренного сустава, которые участвовали в исследовании SEKOIA, при применении стронция ранелата отмечалось как улучшение структуры коленного сустава и симптомов течения остеоартроза коленного сустава, так и уменьшение выраженности боли в коленном суставе, особенно в группе применения препарата в дозе 2 г.
Пост-хок анализ включал объединенные данные исследований SOTI и TROPOS с участием 1105 женщин с остеопорозом и сопутствующим рентгенологически подтвержденным остеоартрозом позвоночника на момент включения в исследование. Оценку прогрессирования остеоартроза позвоночника проводили по общему показателю Лейна. Оценка показала снижение прогрессирования остеоартроза позвоночника на 42% у пациентов, получавших стронция ранелат по сравнению с группой плацебо после 3 лет применения препарата (RR 0,58; 95% CI; 0,42–0,79, р=0,0005).
После 3 лет лечения количество пациентов с ухудшенным показателем сужения ширины дискового пространства достоверно уменьшилось на 33% в группе больных, получавших стронция ранелат по сравнению с группой плацебо (RR 0,67; 95% CI; 0,47–0,97; р=0,03).

ПОКАЗАНИЯ препарата БИВАЛОС

Остеопороз: лечение постменопаузального остеопороза для снижения риска переломов бедра и позвонков; лечение остеопороза у мужчин с повышенным риском переломов.
Остеоартроз: структурно-модифицирующее лечение остеоартроза коленных, тазобедренных суставов и позвоночника для снижения прогрессирования разрушения хряща и уменьшения клинических симптомов.

ПРИМЕНЕНИЕ препарата БИВАЛОС
для перорального применения.
Рекомендованная суточная доза составляет 2 г стронция ранелата (1 саше) в сутки.
В связи с характером заболевания, по поводу которого проводят лечение, стронция ранелат предназначен для длительного применения.
Поскольку прием пищи, употребление молока и молочных продуктов может снизить всасывание стронция ранелата, препарат Бивалос необходимо принимать в интервалах между приемами пищи. Учитывая медленное всасывание препарата, Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не ранее чем через 2 ч после еды.
Содержимое одного саше высыпать в стакан, добавить 1/3 стакана воды (не менее 30 мл) и размешать гранулы в воде до образования суспензии (равномерного распределения гранул в воде). Хотя в исследованиях по применению препарата было продемонстрировано, что стронция ранелат в суспензии стабилен на протяжении 24 ч после приготовления, суспензию следует выпить сразу же после ее приготовления.
Пациентам, которые применяют стронция ранелат, рекомендуется принимать витамин D и препараты кальция в случае, если их поступления с пищей недостаточно.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность стронция ранелата были установлены в разных возрастных категориях (даже 100-летних на момент включения в исследование) женщин в постменопаузальный период с остеопорозом. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста.
Применение при нарушении функции почек
Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренс креатинина 30–70 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы. Стронция ранелат не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени
Стронция ранелат не метаболизируется, поэтому пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ препарата БИВАЛОС
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, в том числе в анамнезе. Временная или долгосрочная иммобилизация (например послеоперационный период или длительный постельный режим).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ препарата БИВАЛОС
препарат Бивалос изучали в клинических исследованиях, в которых участвовали около 10 000 пациентов.
Остеопороз
Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в постменопаузальный период, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении 60 мес (n=3352) или плацебо (n=3317) на протяжении III фазы клинических исследований. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациентов из числа включенных в исследование были в возрасте 80–100 лет. Отсутствовали какие-либо расхождения в характере побочных явлений между группами лечения, независимо от того, были пациенты младше или старше 80 лет на момент включения в исследование.
Общая частота побочных эффектов при лечении стронция ранелатом не отличалась от таковой при приеме плацебо, и побочные эффекты, как правило, были слабо выражены и обратимы. Чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как тошнота и диарея, обычно в начале лечения, после чего не выявляли достоверных отличий между сравниваемыми группами. Отмена терапии была обусловлена в основном тошнотой (1,3 и 2,2% в группе принимавших плацебо и стронция ранелат соответственно).
В III фазе клинических исследований, которые длились больше 5 лет, установлено, что годовая частота случаев ВТЭ при применении стронция ранелата по сравнению с плацебо составила около 0,7%, при относительном риске 1,4 (доверительный интервал — 1,0; 2,0) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Остеоартроз
В рамках исследования SEKOIA оценивалась безопасность препарата при длительном применении у пациентов с симптоматическим первичным остеоартрозом коленного сустава. Пациенты получали лечение стронция ранелатом на протяжении 36 мес в дозе 1 г/сутки (n=548), 2 г/сутки (n=564) или принимали плацебо (n=556) (см. «Фармакодинамика»).
Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 63 года, и возраст 40% участников исследования превышал 65 лет. Профиль безопасности был подобен таковому в исследовании с участием женщин в постменопаузальный период з остеопорозом.
Сообщалось о следующих побочных реакциях, возникающих во время клинических и/или постмаркетинговых исследований со стронция ранелатом.
Побочные реакции, которыми считали побочные явления, возможно, связанные с лечением стронция ранелатом в III фазе клинических исследований с участием женщин с постменопаузальным остеопорозом, указаны ниже с использованием следующей классификации (частота случаев по сравнению с плацебо): очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющейся информации).

^аПостмаркетинговые исследования
^бСкелетно-мышечная фракция в 3 раза выше верхней границы нормы. В большинстве случаев эти показатели спонтанно нормализовались без изменения схемы лечения.
*В странах Азии частота возникновения побочных реакций была определена как «редко».

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ препарата БИВАЛОС
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Стронция ранелат не рекомендуется применять у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин в связи с отсутствием данных относительно безопасности для костной ткани у больных с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Фармакокинетика в особых клинических ситуациях»). У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется периодически проводить оценку функции почек. Вопрос о продолжении терапии препаратом Бивалос пациентов, у которых развилась тяжелая почечная недостаточность, следует решать в каждом случае индивидуально.
ВТЭ
Клинические исследования показали, что терапия стронция ранелатом ассоциировалась с повышением годовой частоты случаев ВТЭ, в том числе тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого не установлена. Поэтому Бивалос противопоказан пациентам с ВТЭ в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ); препарат следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития ВТЭ. При лечении пациентов в возрасте от 80 лет с риском возникновения ВТЭ необходимость продолжения терапии препаратом Бивалос следует пересмотреть. Применение Бивалоса следует прекратить как можно раньше в случае развития заболевания или состояния, следствием которого является иммобилизация (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), и проводить соответствующую профилактику ВТЭ. Лечение не восстанавливают, пока пациент не вернется к обычному состоянию мобильности. В случае возникновения ВТЭ применение Бивалоса следует прекратить.
DRESS-синдром (синдром гиперчувствительности тяжелой степени)
При применении Бивалоса получены сообщения о случаях реакций со стороны кожи, угрожающих жизни (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозные высыпания, сопровождающиеся эозинофилией и возникновением системных симптомов (DRESS-синдром)).
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача по поводу возможности возникновения реакций со стороны кожи, их следует предупредить о признаках и симптомах таковых. Риск возникновения синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза наибольший в первые недели лечения, а DRESS-синдрома — обычно через 3–6 нед после начала применения препарата.
В случае возникновения симптомов или признаков синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например прогрессивные высыпания, часто с пузырями или повреждениями слизистых оболочек), или DRESS-синдрома (например высыпания, лихорадка, эозинофилия и системные симптомы, такие как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия и интерстициальное поражение легких) необходимо немедленно прекратить применение стронция ранелата.
Наилучшие результаты лечения синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS-синдрома отмечались при раннем диагностировании и немедленном прекращении применения лекарственного средства. Скорейшая отмена терапии ассоциируется с лучшим прогнозом. При прекращении приема препарата и при необходимости начала лечения ГКС при DRESS-синдроме в большинстве случаев прогноз благоприятен. Выздоровление может быть медленным. Есть сообщения, что в некоторых случаях после отмены терапии кортикостероидами отмечалось возвращение симптомов.
У пациентов, у которых при применении препарата Бивалос возникли синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром, ни в коем случае не следует возобновлять терапию данным препаратом.
При применении лекарственного средства у пациентов монголоидной расы о случаях возникновения реакций гиперчувствительности со стороны кожи, включая сыпь, синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, сообщалось чаще, однако частота возникновения определялась как «редко».
Влияние на лабораторные показатели. Стронций может влиять на показатели колориметрических методов определения концентрации кальция в крови и моче. Поэтому для гарантии точной оценки концентрации кальция в крови и моче в клинической практике рекомендуется использовать метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой крови или метод атомной абсорбционной спектрометрии.
Пациенты с фенилкетонурией. Бивалос содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина, который может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией.
Применение в период беременности или кормления грудью
Отсутствуют клинические данные о применении стронция ранелата у беременных. Если по неосторожности его применяют в период беременности, лечение необходимо отменить. Физико-химические данные свидетельствуют о проникновении стронция ранелата в грудное молоко. Бивалос не применяют в период кормления грудью.
Во время исследований не было выявлено влияния на фертильность у самцов и самок животных.
Дети. Безопасность и эффективность лекарственного средства в возрастной группе до 18 лет не изучались. Данные отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Стронция ранелат не влияет или практически не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с точными механизмами. В случае появления признаков побочного действия со стороны нервной системы необходимо соблюдать осторожность.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ препарата БИВАЛОС
прием пищи, в том числе употребление молока и молочных продуктов, а также препаратов, содержащих кальций, может снизить биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60–70%. Поэтому между приемом препарата Бивалос и указанных лекарственных средств, а также продуктов необходимо соблюдать интервал не менее 2 ч.
Тетрациклин для перорального применения и антибактериальные препараты хинолонового ряда для перорального применения
Двухвалентные катионы стронция ранелата могут образовывать в ЖКТ комплексы с тетрациклином для перорального применения и антибактериальными препаратами группы хинолонов для перорального применения и снижать их абсорбцию. Не рекомендуется одновременное применение стронция ранелата с указанными лекарственными средствами. Во время применения тетрациклинов или антибиотиков группы хинолонов для перорального применения лечение препаратом Бивалос необходимо временно прекратить.
Антацидные препараты, содержащие алюминия и магния гидроксид
Применение алюминия и магния гидроксида одновременно или менее чем за 2 ч до приема стронция ранелата приводит к незначительному уменьшению всасывания стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%). Применение антацидных средств через 2 ч после приема стронция ранелата практически не влияет на всасывание стронция ранелата, поэтому антацидные средства, содержащие алюминия и магния гидроксид, рекомендуется принимать по крайней мере через 2 ч после приема препарата Бивалос. Однако если не получается придерживаться приема антацидных препаратов по крайней мере через 2 ч после применения препарата Бивалос в связи с рекомендуемым применением его перед сном, то допускается одновременный прием препарата Бивалос и антацидных препаратов.
Не отмечено какого-либо взаимодействия с препаратами витамина D для перорального приема.
Клинические исследования не выявили какого-либо взаимодействия или повышения уровня стронция в крови при приеме с лекарственными средствами, обычно применяемыми у данной группы пациентов одновременно с препаратом Бивалос. К таким средствам относятся: НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (например парацетамол), антагонисты H₂-рецепторов и ингибиторы протонного насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные агонисты β₂-адренорецепторов, пероральные антикоагулянты, антиагреганты, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА препарата БИВАЛОС
в клиническом исследовании по изучению влияния повторного введения здоровым женщинам в постменопаузальный период стронция ранелата в дозе 4 г/сут на протяжении более 25 дней установлена хорошая переносимость препарата. Однократное применение стронция ранелата в дозе до 11 г у добровольцев (здоровых мужчин молодого возраста) не вызывало развития каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
После эпизодов передозировки во время проведения клинических исследований (до 4 г/сут, при максимальной продолжительности лечения 147 дней) не отмечали развития каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
С целью уменьшения всасывания активного вещества целесообразно употребление молока или прием антацидных средств. В случае значительной передозировки рекомендуется промывание желудка для выведения действующего вещества, которое не успело абсорбироваться.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ препарата БИВАЛОС
не требует особых условий хранения.